健康夫妻两次怀孕均是稀有病患儿？生殖腺嵌合了解一下
世界稀有病日前夕，说说稀有病。
KBG综合征（KBG syndrome）收录在人类基因和遗传疾病的在线目录中，是一种十分稀有的显性遗传疾病。1975年首次于文献中呈现，KBG这个姓名是由前三个被报导的宗族姓氏的首字母组成，到目前为止，文献报导也仅有100多例，人群发病率暂无法精确评价。
KBG综合征有十分显着的面部特征，即：成年后患者具有显着的三角脸，眼距宽，睑裂长，眉毛稠密，鼻梁杰出，人中长，耳朵大而且杰出，小头。
患者门齿特征十分杰出，一般具有巨大的门齿，与其他牙齿相比较校宽，有时候几个门齿或许产生交融，与正常人相比较牙齿数目削减。
一起，患者生长发育缓慢，成年患者一般都是低矮症。这种综合征影响多个别系包括神经、骨骼、心脏、泌尿生殖体系等，成年患者一般有智力妨碍，社会适应能力较低，需求必定程度的社会支持。
▲KBG综合征面部特征
KBG综合征是由人类基因组16q24.3区域的锚蛋白重复结构域包括蛋白11（ANKRD11）产生功用缺失导致，所以假如基因组16q24.3区域微缺失掩盖ANKRD11基因或许ANKRD11基因产生骤变，都会导致KBG综合征的产生。假如夫妻之一是KBG综合征，那么子孙的患病率是50%。
▲赤色线条区域表明致病基因；蓝、绿染色体代表父亲来历16号染色体；橙、黄染色体代表母亲来历16号染色体；子1、2、3、4代表爸爸妈妈遗传的16号染色体组合，其间子1、子3患病。
正常夫妻在生殖遗传的过程中假如一切基因组都能正确遗传，仿制不走样，不产生基因骤变，则子孙就不会产生疾病。但基因骤变是进化、生殖与遗传的正常现象。
研讨显现，每一个重生儿基因组带着74个新发单核苷酸变异（SNV），0.02个新发拷贝数变异（CNV），假如这些变异触及病理改动，则会导致疾病。
世界卫生安排估量，全世界范围内大约1%的重生儿患有单基因遗传病；美国严峻的常染色体隐性单基因疾病和X连锁单基因疾病患者出世率为183/10万（1/546）。
咱们团队的辅佐生育人群研讨数据发现，夫妻一起是某一隐性遗传病基因带着者概率超越2%，也便是说每50对夫妻就有一对或许生育隐性遗传病患儿。还有些不幸的夫妻，重复生育反常的孩子，晓红夫妻（化名）便是其间苦楚的一对。
晓红在婚后很快就怀孕了，第一次比较顺畅，产检无反常，孩子是巨大儿，足月剖腹产的女孩，但出世后需求抢救和住院治疗。孩子呼吸反常、连续嗟叹、惊厥、心跳呼吸骤停、败血症，头颅CT发现脑结构反常，心超查看发现先天性心脏结构反常，大动脉发育反常，出世后不到一个月重生儿夭亡。
晓红还没有出月子就痛失爱女，痛彻心扉，关于一个母亲或许一个家庭来讲这种阅历不想有第2次。他们挑选了活泼寻觅病因，使用当时比较先进的遗传技能全外显子基因检测技能，找到了ANKRD11基因上的一个新发变异，但由于孩子的临床表现与文献中报导的典型KBG综合征有较大差异，因而这个新发变异只能部分解说孩子的疾病。
由所以新发变异，再生育危险低，后续给到晓红夫妻的主张是，下次怀孕做产前诊断，即绒毛穿刺或羊水穿刺检测这个新发变异位点，检测胎儿的基因组上是否再次产生了相同的新发变异。
晓红夫妻经过两年的心思建造再次备孕，成功怀孕，不想怀孕4个月胎儿呈现水肿，胸腹腔积液，心脏室间隔残缺，他们挑选了停止妊娠并活泼寻觅病因，再次挑选进行全外显子基因检测技能检测胎儿基因组。
这次是个男孩，检测成果相同发现了ANKRD11基因上的相同新发变异。晓红夫妻十分不理解，不是说新发变异再发率极低吗？怎样两次怀孕都是相同基因问题呢？下次怀孕还会再产生吗？
其实，晓红夫妻遇到了生殖中的一种稀有现象：生殖腺嵌合。生殖腺便是男性睾丸和女人卵巢，与身体其他细胞相同，都是从咱们的第一个重生细胞——受精卵细胞——割裂、增殖、分解而来。
从受精卵细胞开端，细胞割裂不断进行，活泼割裂的细胞会产生新发变异，导致个别或许有两种或两种以上的具有不同遗传组成的细胞系构成，也产生了嵌合。
在哪个阶段产生骤变就决议了带着骤变细胞数量的多少，这便是嵌合体的产生原因，前期胚胎嵌合十分常见。假如二细胞、四细胞、八细胞、囊胚期胚胎产生嵌合，后续个别的的各个安排脏器或许都会有嵌合的反常细胞导致个别发育反常。
生殖腺嵌合比较特别，这种新发变异只存在于个别的生殖腺而不存在于身体的其他安排器官，所以只是经过抽血查看不必定能够查看到爸爸妈妈体内的导致孩子产生疾病的变异。
生殖腺嵌合一般见于常染色体显性遗传病或X连锁疾病。当正常夫妻有两个或两个以上的孩子具有相同的致病变异，而两边抽血查看都找不到这样的基因变异时，生殖腺嵌合就变得显着或可疑了。
晓红夫妻都很健康，怀孕2次孩子都产生了ANKRD11基因新发骤变，所以也只要生殖腺嵌合能够解说孩子的发病原因了。
▲赤色填充细胞为反常细胞，蓝色填充细胞为正常细胞。
生殖腺嵌合导致新发稀有显性遗传病的重复产生在文献中报导过多例，睾丸嵌合相对较多，卵巢嵌合报导相对较少。怎么查看生殖腺嵌合？
关于男性来讲相对简单，获取精液就能够，精液中含有上亿个精子细胞，经过现在的高通量测序技能能够相对简单检测到精子细胞中的变异嵌合份额。
女人生殖腺嵌合的查看相对较困难，由于每个月只要一枚卵子排出，即便经过试管婴儿超促排卵取得10多个卵子，也不或许用于嵌合检测。
咱们团队联合复旦大学隶属儿科医院分子检测中心团队经过获取晓红夫妻俩的口腔上皮细胞、血液细胞、尿沉渣细胞以及男方精子细胞进行了测序查找这个家庭特别的ANKRD11基因变异，成果发现这些细胞都没有嵌合。
这只剩下了一种或许：女人生殖腺嵌合。可是卵子检测无法进行，所以咱们经过后续的第三代试管婴儿技能在两人的胚胎细胞中寻觅ANKRD11基因变异，终究清晰了是来历于卵子嵌合导致夫妻的2次不幸，而且挑选了没有骤变的胚胎移植，协助晓红夫妻生下了健康重生儿。
在此呼吁，在现在这个比较简单取得遗传检测且检测价格相对低价的年代，针对夫妻每次不良妊娠，都主张有意识地进行遗传病因的查找和遗传样本的保存，这样有利于后续给予较精确的主张。
在辅佐生殖的过程中需求流产的妊娠样本或许患儿的样本才能够完结遗传检测，样本的保存十分重要。祝福一切备孕夫妻都怀孕顺畅，一切大肚子都产检顺畅，一切产妇都出产顺畅，咱们的社会出世缺点率越来越低，人口素质能够极大进步。
作者：雷彩霞（复旦大学隶属妇产科医院，上海集爱遗传与不育治疗中心）
修改：李晨琰
责任修改：唐闻佳
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